第八章 细胞通信.ppt
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第八章 细胞通信
CELL COMMUNICATION
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Gene transcription Cell proliferation Cell survival Cell death Cell differentiation Cell function Cell motility Immune responses
标题： FUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION
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标题： 第一节 基本概念
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标题： 一、几个容易混淆的概念
其他占位符： 细胞信号发放(cell signaling) 细胞通讯(cell communication) 细胞识别(cell recognition) 信号转导(signal transduction)
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标题： 二、细胞信号分子
正文： 成分：短肽、蛋白质、气体分子(NO、CO)、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。 特点：①特异;②高效;③可被灭活。 类别：脂溶性、水溶性信号分子。
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Some signal molecules
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其他占位符： 第一信使：水溶性信号分子(如神经递质)不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，称第一信使。 第二信使：起信号转换和放大的作用，如cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+。
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标题： 三、受体(receptor)
正文： 能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)，多为糖蛋白，分子上具有配体结合区域和产生效应的区域。 特点：①特异性;②饱和性;③高度的亲和力。 类别：细胞内受体和细胞表面受体。
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其他占位符： 细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。 相同信号可产生不同效应：如Ach可引起骨骼肌收缩、心肌收缩频率降低，唾腺细胞分泌。 不同信号可产生相同效应：如肾上腺素、胰高血糖素，促进肝糖原降解而升高血糖。
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标题： 四、蛋白激酶
正文： 是一类磷酸转移酶，将 ATP 的 γ 磷酸基转移到底物特定氨基酸残基上，使蛋白磷酸化。分为5类，其中了解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。 作用：通过磷酸化调节蛋白质的活性。
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Protein kinases
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标题： 五、胞间通信的主要类型
其他占位符： (一)细胞间隙连接 连接子中央为直径1.5nm的亲水性孔道，允许小分子如Ca2+、cAMP通过。 作用：协同相邻细胞对外界信号的反应，如可兴奋细胞的电耦联现象(电紧张突触)。
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connexon
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标题： (二)膜表面分子接触通讯
正文： 即细胞识别，如：精子和卵子之间的识别，T与B淋巴细胞间的识别。
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标题： (三)化学通讯
其他占位符： 细胞分泌一些化学物质(如激素)至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为4类。
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其他占位符： 内分泌：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。特点：①低浓度(10-8-10-12M )，②全身性，③长时效。 旁分泌：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括：①各类细胞因子;②气体信号分子。 突触信号发放：神经递质经突触作用于靶细胞。 自分泌：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。
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标题： 第二节 膜表面受体介导的信号转导
其他占位符： ①离子通道型受体; ②G蛋白耦联型受体; ③酶耦联的受体。 第一类存在于可兴奋细胞，后两类存在于大多数细胞。
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Cell surface receptors
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标题： 一、离子通道型受体
其他占位符： 受体本身为离子通道，即配体门通道。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，信号分子为神经递质。分为： 阳离子通道，如乙酰胆碱受体; 阴离子通道，如γ-氨基丁酸受体。
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Chemical synapse
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Acetylcholine receptor
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Three conformation of the acetylcholine receptor
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Ion-channel linked receptors in neurotransmission
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标题： 二、G蛋白耦联型受体
其他占位符： 7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在胞内产生第二信使。 类型：①多种神经递质、肽类激素和趋化因子受体，②味觉、视觉和嗅觉感受器。 相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。
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G-protein linked receptor
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其他占位符： 三聚体GTP结合蛋白，即，G蛋白： 组成：αβγ，α和γ属脂锚定蛋白。 作用：分子开关。α亚基结合GDP失活，结合GTP活化。 α也是GTP酶，催化结合的ATP水解，恢复无活性状态，其GTP酶活性可被GAP增强。
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(一)cAMP信号途径
通过调节胞内cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。 主要组分： ①受体：Rs、Ri ②G蛋白：Gs、Gi
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正文： ③ 腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。
Adenylate cyclase
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正文： ④蛋白激酶A(Protein Kinase A，PKA)：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。
cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。
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正文： ⑤环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)：降解cAMP生成5’-AMP，终止信号。
Degredation of cAMP
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其他占位符： Gs调节模型: 激素与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gs的α亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出α和βγ。 α亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。 βγ亚基复合物可直接激活某些胞内靶分子。
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GTP-binding regulatory protein
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其他占位符： cAMP信号途径可表示为： 激素→受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录。 霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，使α亚基持续活化，导致患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。
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其他占位符： 不同细胞对cAMP信号途径的反应： 在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。 在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的PKA 进入细胞核，将CRE (cAMP response element )结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRE是DNA上的调节区域。
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Glycogen breakdown in skeletal muscle
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cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB(CRE binding protein )protein and initiate gene transcription. CRE is cAMP response element in DNA with a motif 5'TGACGTCA3'
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正文： Gi调节模型 ①通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性; ②通过βγ亚基复合物与游离Gs的α亚基结合，阻断Gs的α亚基对腺苷酸环化酶的活化。 百日咳毒素抑制Gi的活性。
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标题： (二)磷脂酰肌醇途径
其他占位符： 又称双信使途径。 信号分子与G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C(PLC-β)，使4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成IP3和DAG。
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Inositol phospholipid signaling
Mimicked by ionomycin
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PIP2 Hydrolysis
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IP3开启胞内IP3门控钙通道：Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白，CaM将靶蛋白(如：CaM-Kinase)活化。 DAG激活蛋白激酶C：PKC位于细胞质，Ca2+浓度升高时PKC转位到质膜内表面，被DAG活化。
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其他占位符： 信号的终止： IP3信号：去磷酸化为IP2;磷酸化为IP4 。 Ca2+信号：被钙泵和Na+-Ca2+交换器抽出细胞，或被泵回内质网。 DAG信号：被DAG激酶磷酸化为磷脂酸;或被DAG酯酶水解成单酯酰甘油。
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Controls on Cytosolic Calcium
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标题： (三)其它G蛋白偶联型受体
其他占位符： 1.化学感受器中的G蛋白 气味分子与受体结合，激活腺苷酸环化酶，产生cAMP，开启cAMP门控阳离子通道，引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，形成嗅觉或味觉。
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Richard Axel
Linda B. Buck
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标题： 2.视觉感受器中的G蛋白
其他占位符： 黑暗时视杆细胞中cGMP浓度较高，cGMP门控钠通道开放，钠内流，膜去极化，突触持续向次级神经元释放递质。 有光时视紫红质作用于G蛋白，激活磷酸二酯酶，cGMP浓度下降，形成光感受。
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cGMP in Photoreception
视紫红质为7次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。其信号途径为： 光信号→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞内cGMP减少→Na+离子通道关闭→离子浓度下降→膜超极化→神经递质释放减少→视觉反应。
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标题： G蛋白偶联型受体的钝化
其他占位符： 细胞通过受体钝化适应持续刺激： ①受体失活(receptor inactivation); ②受体隐蔽(receptor sequestration); ③受体下行调节(receptor down-regulation)。
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标题： (四)小G蛋白(Small G Protein)
其他占位符： 特点：分子量小，为单体。 功能：与Gα类似，起分子开关的作用。 类型：Ras、Rho、微管蛋白β亚基。 调节因子：GEF、GDI、GAP等。
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标题： 三、酶耦联型受体 enzyme linked receptor
其他占位符： 定义：本身具有激酶活性;或者可以连接非受体酪氨酸激酶。 类别：①受体酪氨酸激酶、②受体丝氨酸/苏氨酸激酶、③受体酪氨酸磷脂酶、④ 酪氨酸激酶连接的受体、 ⑤受体鸟苷酸环化酶、 ⑥组氨酸激酶连接的受体(与细菌的趋化性有关)。
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正文： 特点： ①单次跨膜蛋白; ②接受配体后发生二聚化和自磷酸化，起动下游信号转导。
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标题： (一)受体酪氨酸激酶
其他占位符： 1、酪氨酸激酶 ①胞质酪氨酸激酶：如Src、JAK; ②核内酪氨酸激酶 ：如：Abl、Wee; ③受体酪氨酸激酶：如EGF受体。相关信号途径：RAS途径、PI3K途径、磷脂酰肌醇途径。
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Receptor tyrosine kinases
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标题： Receptor tyrosine kinases
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其他占位符： 2、信号分子间的识别结构域 SH2结构域：介导信号分子与含磷酸酪氨酸的蛋白结合。 SH3结构域：介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白结合。 PH结构域：与PIP2、PIP3、IP3等结合。
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标题： 3、RAS信号途径
其他占位符： RPTK结合信号分子活化，激活RAS; RAS的调节因子具有GEF、GAP; GEF需要通过接头蛋白与RPTK连接。 活化的RAS启动蛋白激酶的磷酸化级联反应，激活转录因子，调节基因表达;
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MEK Homo sapiens MAP kinase kinase
RPTK-Ras Pathway
配体→RPTK→adaptor→ GEF→ Ras→ Raf(MAPKKK)→ MAPKK→ MAPK→ 细胞核→ 转录因子→ 基因表达。
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PI3K PATHWAY
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PDK is phosphoinositol dependent kinase Akt is PKB, influence cell survival
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标题： (二)受体丝氨酸/苏氨酸激酶
其他占位符： 配体是转化生长因子-βs家族成员，包括TGF-β1-5。 依细胞类型不同，可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞、作为胚胎发育过程中的诱导信号等。
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标题： (三)受体酪氨酸磷酯酶
其他占位符： 使特异的胞内信号蛋白去磷酸化。 控制磷酸酪氨酸残基的寿命，使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基水平。 与酪氨酸激酶协同工作，如参与细胞周期调控。
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标题： (四)受体鸟苷酸环化酶
其他占位符： 位于肾和血管平滑肌细胞，配体为ANP或BNP。 血压升高时，心房肌细胞分泌ANP，促进肾细胞排水、排钠，血管平滑肌松弛，血压下降。 信号途径为： 配体→受体鸟苷酸环化酶→cGMP→依赖cGMP的蛋白激酶G(PKG)→靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而活化。
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标题： (五)细胞因子受体超家族
其他占位符： 包括各类细胞因子(如干扰素)的受体，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。受体本身不具有酶活性，但可连接胞内酪氨酸蛋白激酶(如JAK)，信号途径为JAK-STAT或RAS途径。
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JAK属非受体酪氨酸激酶，底物为STAT，即信号转导子和转录激活子。 配体→受体二聚化→ JAK → STAT →基因表达。
JAK/STAT Pathway
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标题： 第三节 胞内受体介导的信号传导
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标题： 一、甾类激素
其他占位符： 受体是胞内激素激活的基因调控蛋白。 受体与配体(如皮质醇)结合，使抑制性蛋白与受体分离，暴露与DNA的结合位点。 受体结合的序列是受体依赖的转录增强子。
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Steroid hormone receptors
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其他占位符： 受体具有3个结构域： C端的激素结合位点; 中部富含Cys、具有锌指结构的DNA或Hsp90结合位点; N端的转录激活结构域。 激素直接激活的基因产物属于转录因子，而后引起更多的基因表达。
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标题： 二、NO
其他占位符： NO作用于邻近细胞。 NO在血管内皮细胞和神经细胞中生成，由一氧化氮合酶(NOS)催化，以L精氨酸为底物，NADPH为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。
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其他占位符： NO的作用机理： 乙酰胆碱→血管内皮→Ca2+浓度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌细胞→鸟苷酸环化酶→cGMP→血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降→平滑肌舒张→血管扩张、血流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO。
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Guanylate cyclase
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Regulation of contractility of arterial smooth muscle by NO and cGMP
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其他占位符： 1998年三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。
Robert F. Furchgott
Louis J. Ignarro
Ferid Murad
- 标签：细胞
