第三十六章 β-内酰胺类抗生素.ppt
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第三十六章
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素 青霉素类▲ 头孢菌素类 其它β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制药
〔作用机制〕 1.抑制转肽酶活性→干扰细胞壁的合成→杀菌 青霉素结合蛋白(PBPs)具有转肽酶活性，催化转肽反应→使末端D-丙氨酸与邻近多肽交叉连接→壁坚韧。 ? -内酰胺类→ 与PBPs共价键结合→抑制转肽酶→阻止肽聚糖的合成→杀菌。 2.增加细菌胞壁自溶酶活性→ 细菌裂解死亡。 自溶酶→自溶、胞壁质水解。 ? -内酰胺类—取消自溶酶抑制物。
作用图示
β -内酰胺类抗生素的作用特点： ① 为繁殖期杀菌剂; ② 对G+菌的作用强; ③ 对人体毒性小
〔细菌耐药机制〕 产生?-内酰胺酶 PBPs结构发生改变 细菌体内?-内酰胺类量减少 细菌细胞壁外膜通透性改变 加强主动流出系统 细菌自溶酶减少
青霉素类：
☆ 分 类：
(Gp:) 天然青霉素 人工半合成青霉素
☆ 共同结构：
主核 6-APA (6-氨基青霉烷酸)+侧链
天然青霉素：X、F、G、K。G最高，性质稳定，青霉素G (Penicillin G)又称苄青霉素 〔体内过程〕 p.o.遇胃酸易被分解，多i.m.，t1/2 0.5～1h，水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制;易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用;有效浓度维持4～6h，分布广，除非脑炎，不易进入血脑屏障。主要以原型肾排(10%--肾小球滤过、90%肾小管分泌，因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除，延长作用时间。)
〔抗菌谱〕 革兰阳性球菌：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、不产酶的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌 革兰阴性球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 革兰阳性杆菌：破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌 螺旋体(钩端螺旋体、梅毒、回归热)和放线菌
〔临床应用〕 用于革兰阳性敏感球菌引起的咽炎、扁桃体炎、肺炎、心内膜炎、蜂窝组织炎等。 破伤风、白喉和气性坏疽，需合用特异的抗毒血清。 脑膜炎奈瑟菌引起的流脑，淋病奈瑟菌引起的淋病。 钩端螺旋体病、梅毒、回归热。 放线菌病，宜大剂量，长疗程。
〔不良反应〕 过敏反应：为青霉素的主要不良反应，可出现药疹、血清病、溶血性贫血及粒细胞减少;最严重的是过敏性休克，表现为喉头水肿、支气管痉挛性哮喘、血压下降、循环衰竭、惊厥、昏迷，抢救不力可致死亡。 预防：询问过敏史, 初次、间隔72h或更换批号必须作皮试; 现用现配;避免饥饿时用药;无急救条件勿 使用(急救药和氧); 注射后观察30min; 抢救：①注射肾上腺素;②静注糖皮质激素;③呼吸困难者，静注氨茶碱;④出现血管神经性水肿，应用抗组胺药;⑤注意维持呼吸和循环功能。
赫氏反应 治疗螺旋体感染6-8h出现, 12-24h消失 (高热、寒战 、心率加快，病情加重) 其他 电解质紊乱，局部疼痛，红肿，硬结
天然青霉素缺点： 水溶液性质不稳定 不耐酸 不耐酶 对革兰阳性菌作用强，对革兰阴性菌作用弱
半合成青霉素 耐酸青霉素：耐酸，不耐酶 青霉素Ⅴ (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 耐酶青霉素：耐酶，耐酸 苯唑西林 (oxacillin) 双氯西林 (dicloxacillin) 广谱青霉素：耐酸，不耐酶，对G-杆菌有效 氨苄西林 (ampicillin) 阿莫西林((amoxycillin)
抗铜绿假单孢菌青霉素：绿脓杆菌作用强 羧苄西林 (carbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 抗G-菌青霉素：G-菌作用强 美西林 (mecillinam) 匹美西林 (pivmecillinam)
主核 + 化学合成侧链 7-ACA (7-氨基头孢烷酸) ☆ 药理作用： 杀菌剂 (抑制细胞壁粘肽合成) 耐药性 ( β-内酰胺酶) ☆ 分 类： 分为四代
头孢菌素类抗生素
☆ 结 构：
第一代： 作用特点 头孢氨苄 Ⅳ (1)G+菌强，G-菌差。 头孢羟氨苄 (2)对β-内酰胺酶的稳定性差 头孢唑啉 Ⅴ (3)对肾脏毒性强 头孢拉定 Ⅵ (4)对铜绿假单胞菌无效。 临床用于：耐药性金葡菌感染及其它敏感菌引起 的呼吸道感染，尿路感染，败血症。
第 二 代 作 用 特 点 头孢克洛 (1) 对G+菌的作用较第一代稍差， 对G—菌的作用则较强， 头孢呋辛 对部分厌氧菌有效， 但对铜绿假单胞菌无效。 (2) 对β-内酰胺酶较稳定 (3) 肾脏毒性较小 临床用于： 一般G—菌感染
第 三 代 作 用 特 点 (1) 对G+菌作用不如第一、二代， 头孢噻肟 对G—菌作用强，特别是对厌 头孢他啶 氧菌和铜绿假单胞菌作用较强 头孢曲松 (2) 对β-内酰胺酶稳定性较高。 头孢哌酮 (3) 组织穿透力强 头孢克肟 易透过血-脑屏障 (4) 对肾脏基本无毒性 临床用于： 严重感染及铜绿假单胞菌引起的 感染，头孢曲松，头孢哌酮也可作 为治疗伤寒的首选药之一
第 四代 作 用 特 点 头孢吡肟 (1) 对G+、 G—菌均有高效 头孢匹罗 (2) 对β-内酰胺酶高度稳定。 (3) 穿透力好，分布广 头孢利定 (4)对肾脏则几无毒性 临床用于： 治疗对第三代头孢菌素耐药 的细菌感染。
其他β-内酰胺类抗生素 碳青霉烯类：广谱、强效、高效、耐酶、抑酶的特点 亚胺培南、美洛培南 头酶素类 ：抗菌谱和抗菌活性类似二代头孢，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏(强于三代头孢) 头孢美唑、头孢西丁 氧头孢烯类：类似三代头孢，对G-菌作用强;尤其脆弱类杆菌作用强;作用维持时间长 拉氧头孢、氟氧头孢
单环β-内酰胺类：对G-菌有强大抗菌作用，与青霉素无交叉过敏现象。 氨曲南：对氯脓杆菌作用强 。 β-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸、舒巴坦、他佐巴坦：能增强β-内酰胺类药物的疗效，主要与β-内酰胺类抗生素联用发挥抑酶增效作用。
转肽酶
?-内酰胺类
(Gp:) [甘]5
(Gp:) G
(Gp:) 丙谷赖丙
(Gp:) M
(Gp:) [甘]5
(Gp:) G
(Gp:) 丙谷赖丙
(Gp:) M
(Gp:) [甘]5
(Gp:) G
(Gp:) 丙谷赖丙
(Gp:) M
(Gp:) [甘]5
(Gp:) G
(Gp:) 丙谷赖丙
(Gp:) M
(-)
(青霉素结合蛋白,PBPs)
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侧链
CH3 CH3
R-C——N-C6——C5 C O= C —— N—— C——COOH
4
3
2
H H S
1
O
青霉素酶(β—内酰胺酶)分解处
青霉素类的基本结构
主 核(6-APA )
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(Gp:) 头孢类：7-氨基头孢烷酸
青霉素类：6-氨基青霉烷酸
激动β1—R——兴奋心脏——心输出量↑ 激动α—R——收缩血管并↓其通透性 减 轻 支 气 管 粘 膜 水 肿 抑 制 肥 大 细 胞 释 放 过 敏 介 质 松弛支气管平滑肌——支气管扩张
血压↑
肾上腺素抗休克作用
激动 β2—R
呼吸通畅
治过敏性休克
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